В ходе рандомизированного двойного слепого исследования OASIS-5 (The Fifth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) установлено, что у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST применение фондапаринукса в сравнении с эноксапарином приводило к уменьшению риска развития больших кровотечений на 50% и снижению 30-дневной смертности – на 17%. Около 12 тыс. участников были подвергнуты ранней катетеризации сердца, в том числе с применением чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ).
Критериями включения послужили: возраст старше 60 лет, повышение биомаркеров некроза или ишемические изменения на ЭКГ. Пациентам вводили подкожно фондапаринукс в дозе 2,5 мг один раз в сутки или эноксапарин в дозе 1 мг/кг дважды в сутки или один раз в сутки при клиренсе креатинина < 30 мл/мин. Длительность терапии у больных после ЧКВ составила 2,5 дня. Если последняя доза фондапаринукса или эноксапарина была введена менее 6 часов до ЧКВ, то при сопутствующей терапии ингибиторами рецепторов гликопротеина ГП IIb/IIIa (ингибиторами ГП IIb/IIIa) дополнительной антикоагуляции не требовалось, без терапии – в группе фондапаринукса дополнительно вводился фондапаринукс в дозе 2,5 мг внутривенно, в группе эноксапарина – дополнительная терапия не предусматривалась. Если от последней дозы фондапаринукса или эноксапарина прошло более 6 часов, в группе фондапаринукса вводился дополнительно внутривенно болюсно фондапаринукс в дозе 2,5 мг (при сопутствующей терапии ингибиторами ГП IIb/IIIa) или 5,0 мг (без терапии ингибиторами ГП IIb/IIIa), в группе эноксапарина – болюс нефракционированного гепарина (НФГ): 65 МЕ/кг – при терапии ингибиторами ГП IIb/IIIa; 100 МЕ/кг – без терапии ингибиторами ГП IIb/IIIa.
Конечные точки испытания: при определении эффективности – комбинация смерти, инфаркт миокарда и инсульт на 9, 30 и 180-й день; и безопасности – частота больших кровотечений в те же сроки.
Реваскуляризация миокарда выполнена у 8 100 пациентов, в том числе ЧКВ – у 6 238 и коронарное шунтирование – у 1 862 больных. Раннее ЧКВ (до 24 ч от рандомизации) проведено у 1 414 и 1 420 пациентов в группах фондапаринукса и эноксапарина. В сроки от 24 до 48 ч ЧКВ выполнена у 1 976 и 1 972, от 48 ч до 8 суток – у 1 158 и 1 162 больных соответственно. Подкожное введение препарата изучения начато в среднем за 2,4 дня до ЧКВ в группе фондапаринукса и за 2,6 дня в группе эноксапарина.
В обеих группах около 99% пациентов получали аспирин, в группах фондапаринукса и эноксапарина 91,1 и 92,3% соответственно – клопидогрель, 38,8 и 40,4% – ингибиторы ГП IIb/IIIa. Стентирование коронарных артерий выполнено у 84,4% больных группы фондапаринукса и у 85,3% больных группы эноксапарина. Из них у 23,2 и 22,9% пациентов соответственно использовали драг-элютинг стенты.
Частота комбинированной конечной точки эффективности (смерть + ИМ + инсульт) между группами фондапаринукса и эноксапарина не различалась: за 9 суток – 6,3 против 6,2% соответственно (отношение рисков [ОР] 1,03; р = 0,79), за 30 суток – 7,4 против 7,4% (ОР 1,00; р = 0,99), за 180 суток – 10,1 против 10,2% (ОР 0,99; р = 0,99). Однако в группе фондапаринукса число больших кровотечений было в 2 раза меньше: за 9 дней – 2,4 против 5,1% (ОР 0,46; р < 0,00001), за 30 – 2,9 против 5,4% (ОР 0,52; р < 0,00001), за 180 – 3,4 против 6,3% (ОР 0,53; р < 0,00001). Большая безопасность фондапаринукса при больших кровотечениях проявлялась уже с 1-го дня после рандомизации (ОР 0,35; р = 0,037) и сохранялась на протяжении 9 суток (ОР 0,40-0,45; р < 0,001). Более того, фондапаринукс реже, чем эноксапарин, вызывал геморрагии у пациентов после ЧКВ, которым возобновлялась (1,9 против 4,4% соответственно; ОР 0,42; р < 0,00001) или прекращалась (3,7 против 6,6%; ОР 0,55; р < 0,00001) терапия антикоагулянтами.
Безопасность фондапаринукса не зависела от возраста и функции почек. У лиц старше 65 лет частота больших кровотечений за 30 суток отмечена у 4,1% в группе фондапаринукса против 8,0% в группе эноксапарина (ОР 0,49; р < 0,00001); у лиц до 65 лет – 1,5 и 2,5% соответственно (ОР 0,58; р = 0,047). За этот же период у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации ниже медианы (< 71 мл/мин) большие геморрагии также были реже в группе фондапаринукса (3,9 против 8,0% в группе эноксапарина; ОР 0,47; р < 0,00001); при СКФ ≥ 71 мл/мин – 2,0 против 3,5% соответственно (ОР 0,58; р = 0,01).
Таким образом, общий клинический эффект (смерть + ИМ + инсульт + большие кровотечения) был выше при терапии фондапаринуксом при всех запланированных сроках наблюдения: за 9 суток – 8,2 против 10,4% (ОР 0,78; р = 0,004), за 30 – 9,5 против 11,8% (ОР 0,80; р < 0,05), за 180 – 12,7 против 14,8% (ОР 0,84; р = 0,013).
Среди участников с ранним ЧКВ фондапаринукс также был более безопасен. Частота больших кровотечений в группе фондапаринукса составила 2,3 против 4,9% в группе эноксапарина (ОР 0,48; р = 0,0005), а общий клинический эффект – 7,3 против 9,5% (ОР 0,76; р = 0,035). Осложнения со стороны сосудистого доступа также были реже при терапии фондапаринуксом (3,2 против 8,1%; ОР 0,40; р < 0,0001), включая большие гематомы (1,5 против 4,5%; ОР 0,34; р < 0,0001) и псевдоаневризмы (1,0 против 1,6%; ОР 0,63; р = 0,038). Тромбоз катетера встречался менее чем у 1% пациентов, но был чаще в группе фондапаринукса (0,9%), чем при терапии одним эноксапарином (0,4%) и эноксапарином в сочетании с НФГ (0,2%). После разрешения открытого применения в группе фондапаринукса НФГ перед ЧКВ зарегистрировано 10 случаев тромбоза катетера: у 9 пациентов НФГ не применялся, у одного использовалась очень низкая доза НФГ (5 МЕ/кг). Важно, что добавление НФГ к фондапаринуксу не привело к росту больших геморрагий (1,3% при фондапаринуксе с НФГ против 3,3% при монотерапии фондапаринуксом). Кроме того, исследователи отметили сходную редукцию риска больших кровотечений среди пациентов в группе фондапаринукса, получавших и не получавших ингибиторы ГП IIb/IIIa и клопидогрель.
Таким образом, у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST использование фондапаринукса с дополнительным болюсом НФГ непосредственно перед ЧКВ выглядит весьма привлекательной антикоагулянтной стратегией.

Обзор статьи подготовлен интернет-журналом MedMir.com «Обзоры мировых медицинских журналов на русском языке

www.medmir.com